Infertilità Femminile: Valutazione Genetica

Informazioni generali

Stabilire con precisione la causa di infertilità in una coppia è un processo complicato poiché molte e diverse possono essere, sia nel maschio che nella femmine, le determinati di uno stato di infertilità. È ormai consolidato e ampiamente già sperimentato che nel protocollo diagnostico della coppia infertile lo studio genetico rappresenta una tappa fondamentale.

Analisi del Cariotipo da Sangue Periferico

Serve a determinare il numero e la struttura dei cromosomi.
Anomalie del numero o della struttura dei cromosomi determinano un gran numero di patologie che sono alla base di disturbi della fertilità.
L’analisi del Cariotipo da Sangue Periferico di entrambi i partner fa parte del protocollo diagnostico di ogni coppia infertile.

Valutazione Genetica Trombofilia

L’emostasi è un delicato processo che deriva dall’equilibrio di fattori proaggreganti ed antiaggreganti.

Tale equilibrio è mantenuto da una serie di fattori ambientali e genetici. La trombofilia è un disordine associato a uno stato di persistente ipercoaguabilità e tendenza alla trombosi causato da uno squilibrio emostatico verso uno stato procoagulente.

Considerata l’elevata prevalenza di mutazioni procoagulanti nella popolazione generale e lo stato di ipercoaguabilità fisiologica tipica della gravidanza, la trombosi placentare o e sistemica, rappresenta la principale causa di morbilità e mortalità materno-fetale e di infertilità nella donna.

Nella donna infertile è quindi fortemente consigliato lo studio delle principali mutazioni associate a stati trombofilici.

Prestazioni per l’uomo

ANALISI DEL CARIOTIPO DA SANGUE PERIFERICO

Microdelezione Cromosoma Y

L’alterazione genica del cromosoma Y, una microdelezione appunto, è la principale causa di oligo e azoospermie. Circa l’8% delle infertilità maschili sono causate da tale alterazione.

Esistono vari tipi di microdelezione ognuna delle quali correla con un quadro clinico più o meno grave.
Lo screening della microdelezione è consigliato dalle Società scientifiche di Andrologia come primo approccio per una coppia infertile.

La presenze della microdelezione è un forte indicatore per procedere a tecniche di fecondazione assistita (ICSI).

Prestazioni per entrambi i partner

Analisi molecolare patologie genetiche: alcune patologie genetiche, o non diagnosticate o che non hanno manifestato segni clinici evidenti ( penetranza incompleta) nei pazienti possono causare stati di infertilità.
È consigliabile effettuare per entrambi i partner screening per mutazione di: Fibrosi Cistica e X-Fragile

Fibrosi Cistica

Si tratta di una grave patologia ereditaria ed evolutiva che colpisce sia maschi che femmine con una probabilità globale di 1/200.

Responsabile della patologia sono mutazioni che alterano il funzionamento di un gene, il CFTR.

Ad oggi sono descritte circa 1000 mutazioni, ma le piu frequenti sono circa 50.
I sintomi sono intestinali, pancreatici e respiratori.

La patologia si trasmette in modalità autosomica recessiva, il che vuol dire che 2 genitori apparentemente sani, se portatatori delle mutazioni, possono dar origene a un feto malato. La diagnosi preconcezionale è quindi fortemente consgliata ad ogni coppia.

Lo stato di portatore o di mutazioni non complete possono causare una serie di disturbi diversi dalla condizione conclamata, tra i quali l’infertilità. I test che si effettuano ricercano generalmete circa 30 mutazioni scelte fra le più frequenti nell’area geografica di origine del paziente.

Sindrome X-Fragile

La sindrome del cromosoma x-fragile è la forma più comune di ritardo mentale dopo la sindrome di Down.

E’ causata dall’alterazione del gene FMR1, che è implicato nella genesi dei processi neuronali che sono alla base dell’apprendimento e della memoria. La modalità di trasmissione presenta caretteristiche peculiari per cui solo l’indagine molecolare preventiva può predire il rischio di avere un figlio affetto da tale sindrome.

Genitori apparentemente sani possono trasmettere tale patologia al proprio figlio.

Lo stato di portatore o di mutazioni non complete possono causare una serie di disturbi diversi dalla condizione conclamata, tra i quali l’infertilità.
Grazie all’ indagine genetica è quindi possibile individuare le famiglie a rischio e offrire giusta consulenza ai futuri genitori.

Analisi Molecolare Patologie Genetiche

Per avvicinarsi alla procreazione in modo più consapevole e responsabile è opportuno ottenere dal proprio medico informazioni utili per prevedere la comparsa di alcune malattie genetiche nella prole.
La conoscenza di un possibile problema non è un fatto negativo, anzi aiuta a non essere colti di sorpresa.
Per valutare la possibilità di comparsa di una malattia genetica nel futuro bambino bisognerà informare la coppia circa i rischi a cui va incontro il nascituro, correlandoli all’età materna e all’anamnesi della coppia.
Il rischio di trasmissione di numerose patologie al nascituro è già preventivabile dallo studio genetico dei futuri genitori.

È possibile, infatti, identificare con i test genetici lo stato di portatore sano che trasmetterà il carattere alla prole e quantificarne il rischio.

INDAGINI FORTEMENTE CONSIGLIATE

Studio mutazioni Fibrosi Cistica;
Studio mutazioni Sindrome X-Fragile;
Studio mutazioni Beta-Talassemia.

Fibrosi Cistica

Si tratta di una grave patologia ereditaria ed evolutiva che colpisce sia maschi che femmine con una probabilità globale di 1/200.

Responsabile della patologia sono mutazioni che alterano il funzionamento di un gene, il CFTR.

Ad oggi sono descritte circa 1000 mutazioni, ma le piu frequenti sono circa 50.
I sintomi sono intestinali, pancreatici e respiratori.

Sindrome X-Fragile

La sindrome del cromosoma x-fragile è la forma più comune di ritardo mentale dopo la sindrome di Down.

Genitori apparentemente sani possono trasmettere tale patologia al proprio figlio.

Beta talassemia

La beta talassemia è una patologia ematologica causata da una produzione difettosa della catena beta dell’emoglobina.

Numerose mutazioni geniche sono alla base dello sviluppo della patologie. È una patologia estremamente frequente nei paesi mediterranei, ha infatti un incidenza di 1/300. Sebbene lo stato di portatore sano sia diagnosticabile anche tramite dosaggio delle emoglobine patologiche (HBA2), la conoscenza del proprio assetto genico fornisce un quadro certo e permette valutazioni sicure.

Test genetici screenano le mutazioni più frequenti per la zona geografica d’origine del paziente.

Molte altre patologie sono indagabili con test genetici, ma l’appropriatezza della richiesta diagnostica deve essere valutata dal medico genetista e ginecologo.

Ricerca Mutazioni Trombofilia

Le patologie cardiovascolari sono causate da un insieme di fattori ambientali quali fumo, diabete, sedentarietà, alimentazione, e fattori genetici ereditari, la familiarità.
Circa il 35% dei soggetti che sviluppano patologie cardiovascolari non presentano altri indici di rischio se non una storia familiare positiva per malattia cardiovascolare precoce.
Nella maggior parte di questi pazienti l’evento cardiovascolare si manifesta molto precocemente (45 anni). Uno screening dei fattori di rischio dovrebbe essere eseguito nei parenti di primo grado di tutti i pazienti che hanno sviluppato malattia coronarica precoce, cioè prima dei 55 anni per l’uomo e prima dei 65 anni per la donna.

La familiarità inoltre, se associata ad altri fattori di rischio, aumenta esponenzialmente il rischio relativo del singolo paziente.
Le mutazioni genetiche che più spesso sono responsabili della predisposizione sono alterazioni geniche che coinvolgono in principal modo loci responsabili dell’omeostasi coagulativa, ma anche dello stato di ossidoriduzione, del metabolismo lipidico, e della pressione arteriosa.
Lo studio dell’assetto molecolare, assieme ai parametri clinici, ecografici etc., consente quindi un inquadramento più corretto dello stato del rischio del paziente e della sua famiglia e quindi un’adeguata terapia e un follow-up personalizzato.

Studio Fattore V

Il fattore V è un cofattore fondamentale per l’attivazione della protrombina in trombina.

Il suo effetto coagulante è normalmente inibito dalla proteina C che scinde fattore V inattivandolo. Una mutazione specifica, denominata variante di Leiden, rende il fattore V resistente alla proteina C, sfuggendone alla regolazione e producendo stato procoagulante.

Polimorfismo	Prevalenza in popolazione Generale	Rischio trombotico	Prevalenza in popolazione con trombosi
G1691a	5% Eterozigosi – 3% Omozigosi	2/4 volte superiore – Wild Type	25%
H1299R	0,5	2/4 volte superiore – Wild Type

Studio Fattore II

Il fattore II o protrombina catalizza la produzione di fibrina a partire dal fibrinogeno.

La variante genetica G20210A comporta una maggiore espressione dell’RNA messaggero della protrombina e di conseguenza una maggiore produzione di fibrina.

Polimorfismo	Prevalenza in popolazione Generale	Rischio trombotico	Prevalenza in popolazione con trombosi
G20210A	2 – 3%	2/4 volte superiore – Wild Type	Non Necessaria

Studio Gene MTHFR

L’enzima metilen-tetraidrofolato-reduttasi (MTHFR) regola il processo di rimetilazione dell’ omocisteina a metionina.

I polimorfismi genetici del gene MTHFR causano una riduzione una riduzione dell’attività enzimatica con conseguente aumento dell’ omocisteina plasmatica.
L’ eccesso di omocisteina a sua volta, attraverso meccanismi ancora poco conosciuti, provoca dano endoteliale a livello arterioso producendo un’accelerazione del processo aterosclerotico.

Polimorfismo	Prevalenza in popolazione Generale	Rischio trombotico	Prevalenza in popolazione con trombosi
C677T	8%	7 volte superiore	13 – 26%
1298AC	3%	7 volte superiore	3%

Altre Mutazioni da indagare.

PAI-1 4G/5G
Beta Fibrinogeno G-455°
HPA-1 (Human Platelet Alloantigen)
Fattore XIII

Valutazione Sistema Coagulativo

Il sistema coagulativo deve essere considerato come una bilancia che possiede nei suoi due piatti due sistemi secondari in continuo equilibrio tra loro: la coagulazione e le emorragie.
Questi sistemi sono costituiti da processi a cascata che vengono attivati o inattivati.
La cascata coagulativa è estremamente complessa coinvolgendo numerosi fattori che agiscono in sequenza ordinata, ognuno dei quali, una volta attivato va a sua volta ad agire su un successivo fattore inattivo rendendolo attivo; si tratta quindi di una serie di passaggi preordinati che partendo da poche molecole riesce a coinvolgere un numero enorme di altre molecole con assoluta precisione ed efficacia.

L’alterazione dell’equilibrio esistente tra meccanismi pro-coagulanti ed anticoagulanti può condurre a diverse patologie.
Un’alterazione dei meccanismi pro-coagulativi, causata da alterazioni congenite o acquisite dell’endotelio, da anomalie piastriniche numeriche e/o funzionali, da deficit congeniti o acquisiti dei fattori della coagulazione (es. emofilia) o per eccessiva attività fibrinolitica, può risultare in fenomeni emorragici in cui il sangue non coagula correttamente.
Di contro lo sbilanciamento dell’equilibrio a favore dei meccanismi pro-coagulatori, causato da alterazioni genetiche o acquisite dei fattori anticoagulanti o da un’attività eccessiva dei fattori pro-coagulanti porta alla trombofilia ed alla trombosi, che può portare ad esiti finanche letali.
In questi casi può essere utile il ricorso a terapie farmacologiche che inibiscono l’eccessiva tendenza alla coagulazione.

Prestazioni da eseguire.

Dosaggio Proteina C;
Dosaggio Proteina S;
Resistenza Proteina C;
Anticorpi LAC (Lupus Anti Coagulans);
Anticorpi Anti Cardiolipina IGG/IGM.

Biopsia Endometriale

La biopsia endometriale si esegue tramite procedura endoscopica chiamata isteroscopia. Il campione di endometrio viene valutato microscopicamente al fine di indivuduare patologie dell’endometrio che possono indurre uno staato infertile.

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