Le cellule del nostro corpo ricevono dei segnali che indicano loro quando crescere e moltiplicarsi e quando tale crescita deve arrestarsi. Nel tumore tali cellule, a causa di alterazioni del proprio patrimonio genetico, non rispondono ai segnali di controllo e crescono e si moltiplicano irregolarmente diffondendosi in diverse parti del corpo.
L’evento che determina l’alterazione della funzione dei geni viene definito “mutazione”.
Quando un gene subisce una mutazione per cause plurivariate (biologiche, chimiche, fisiche), le informazioni che arriveranno alla cellula saranno improprie per le funzioni a cui è deputata
Indagini eseguibili
- TUMORI DEL COLON
- TUMORI DEL POLMONE
- MELANOMA
- TUMORI DELLA PROSTATA
- TUMORI DELLA MAMMELLA
Geni BRCA1 e BRCA2 | Carcinoma Mammella e Ovaio
Circa il 7-10% dei carcinomi della mammella è ereditario , ovvero causato da mutazioni genetiche trasmissibili dai genitori ai figli.
La maggior parte dei carcinomi della mammella ereditari sono determinati da mutazioni nel gene BRCA1 e BRCA2 ( breast cancer gene 1-2).
I 2 geni sono 2 oncosuppressor, ovvero partecipano ai fondamentali meccanismi di riparo del DNA. Le mutazioni danneggiano la funzionalità dei geni facendo venire meno i processi riparativi del DNA e quindi predisponendo le cellule ad un processo tumorale.
- Il rischio di sviluppare carcinoma alla mammella nella popolazione generale è del 3-5%;
- Il rischio inveve in donne portatrici di mutazione è >50%.
- Pazienti con parenti (nonna-madre-sorelle-cugine) a cui è stato diagnosticato un tumore alla mammella prima dei 55 anni di età;
- Pazienti nella cui famiglia si sono verificati casi sia di tumore alla mammella che di tumore all’ovaio;
- Pazienti con familiari a cui è stato diagnosticato tumore entrambe le mammelle;
- Uomini nella cui famiglia sia stata diagnosticata una mutazione dei geni BRCA1 o BRCA2.
Esempi di Malattie Autosomiche Dominanti:
- Ipercolesterolemia familiare;
- Neurofibromatosi;
- Nanismo acondroplasico:
- Rene policistico di tipo adulto;
- Sindrome di Marfan;
- Sindrome di Noonan.
Poliposi Familiare – Analisi gene APC
Il fattore II o protrombina catalizza la produzione di fibrina a partire dal fibrinogeno.
La variante genetica G20210A comporta una maggiore espressione dell’RNA messaggero della protrombina e di conseguenza una maggiore produzione di fibrina.
La poliposi adenomatosa familiare è una sindrome genetica in cui la mutazione del gene APC provoca un’alterata iperproliferazione dell cellule della mucosa intestinale producendo un gran numero di polipi adenomatosi e sessili da cui si svilupperà tumore.
La poliposi familiare rappresenta l’1% di tutti i carcinomi colon-rettali.
La diagnosi molecolare è in grado oggi di determinare lo stato di portatore dell’anomalia genetica consentendo di identificare precocemente gli individui a rischio.
Altre indagini eseguibili:
- RETINOBLASTOMA;
- MELANOMA;
- CARCINOMA MIDOLLARE della TIROIDE
FARMACOGENOMICA
Il trattamento con cetuximab, anticorpo monoclonale diretto contro il recettore del fattore di crescita epidermico (epidermal growth factor receptor – EGFR), ha dimostrato di incrementare la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da malattia in associazione alla chemioterapia nei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico con espressione immunoistochimica della proteina EGFR resistente ad un precedente trattamento chemioterapico.
Più recentemente, un analogo anticorpo monoclonale, il panitumumab, ha dimostrato in monoterapia un vantaggio in sopravvivenza libera da malattia in pazienti selezionati.
L’oncogene K-ras è un componente centrale del sistema di trasduzione del segnale a valle dell’EGFR e ha un ruolo critico nella regolazione della crescita cellulare.
E’ stato dimostrato che lo stato mutazionale del gene K-ras nelle cellule tumorali condiziona la risposta al cetuximab (e al panitumumab), e che a beneficiare del trattamento con tali anticorpi monoclonali sono soltanto i portatori della proteina K-ras non mutata (wild type).
Nei casi in cui K-ras è mutato il farmaco risulta inefficace; infatti, in presenza di mutazioni di K-ras, che ne determinano l’attivazione costitutiva, il segnale proliferativo risulta indipendente dallo stimolo dell’EGF.
In questi casi il blocco dell’EGFR non è in grado di inibire la proliferazione cellulare, rendendo vano l’effetto terapeutico dell’anticorpo.
Tali mutazioni sono state riscontrate nel 40% dei casi di cancro del colon-retto.
Queste evidenze giustificano nella pratica clinica la valutazione dello stato mutazionale del gene K-ras nei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico EGFR positivo, al fine di individuare i pazienti che possono trarre un reale beneficio dalla terapia con cetuximab (e con il panitumumab), evitando anche tossicità inutili ai pazienti e spese inappropriate al sistema sanitario nazionale.
Peraltro, il trattamento con panitumumab è stato approvato dall’EMEA soltanto nei pazienti con tumore wild-type per K-ras. L’analisi mutazionale è una procedura complessa che comporta l’estrazione degli acidi nucleici dal campione istologico e il sequenziamento del gene K-ras.
